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  • Edge of Evolution 에서의 주요 추론이 실험적으로 증명되다
    Books 2015. 1. 29. 02:52

    Edge of Evolution 에서의 주요 추론이 실험적으로 증명되다

    Michael Behe

     

    http://www.evolutionnews.org/2014/07/a_key_inference087761.html

    http://www.evolutionnews.org/2014/07/its_tough_to_m2087891.html

    http://www.evolutionnews.org/2014/07/the_edge_of_evo087971.html

     

    배경설명부터 하고 시작해야한다. 다윈주의 이론은 놀랍도록 복잡한 세포의 장치들이 무작위적 돌연변이에 작용하는 자연선택에 의해 점진적으로 만들어진다고 제안한다. 나는 1996 다윈의 블랙박스에서 쥐덫과 같은 세포내 존재하는 환원불가능하도록 복잡한 시스템은 점진적인 방법으로 만들어질 없고 의도적인 설계를 요구한다고 주장한 있다. 일부 다윈주의자는 그럴듯한 시나리오를 제시하지만 이는 매우 모호한 스토리일뿐 매우 피상적인 개연성만 가지고 있고 자세히 들여다보는데는 주저하는 변명만을 뿐이다. 내가 생각하기에는 우리는 기술적인 (descriptive) 주장을 넘어서서 정량적인(quantitative) 주장으로 가야한다고 본다. 가능하다면 사건의 확률들에 관한 숫자들이 더해져야한다. 이것이 바로 나의 The Edge of Evolution 목표였다.

    책의 주된 요지는 진화과정이 생존에 이익이 되는 형질을 얻기위해 작은 단계 하나를 건너뛰고자 한다면 그러한 과정에 도달할 확률은 기하급수적으로 감소한다는 것이었다. 의학적으로 중요한 예를 다룬뒤, 수많은 단백질과 단백질의 상호작용에 관한 진화과정도 이에 해당된다고 주장한 있다.

    하지만 책을 당시 주된 - 클로로퀸에 저항상을 얻기 위한 PfCRT (P. Falciparum chloroquine-resistance transporter gene) 요구되는 다양한 변화들- 추론이었지 실험적으로 확인된 사실은 아니었다. 이는 물론 매우 확실하고 좋은 추론이었다 왜냐하면 클로로퀸 저항성은 다른 약제에 비해 매우 드물게 생기는 현상이기 때문이다. 예를 들면 atovaquone이라는 약제에 대한 -말라리아 저항성은 환자 3명당 1 꼴로 매우 자주 생기지만 클로로퀸 저항성은 10억명중 한명꼴로 생기기때문이다. PfCRT 관하여 쓰기를두가지 아미노산 변이가 거의 모든 경우에 생기기 위해서는 두가지 변이 각각 저항성에 관한 기능을 해야만 한다.” 결과적으로한가지 아미노산 변이가 생겨서 저항성이 획득되는 경우보다 두가지 변이가 동시에 일어날 경우의 수는 매우매우 작을 것이다. 이것이 바로 클로로퀸이 수십년간 좋은 약제로 사용되었는지에 대한 이유이기도 하다여전히 추론은 실험적으로 보여지진 않았다.

    고맙게도 2014 Summers et al. 에서 이를 보여주었다1. 그들에게 이러한 실험은 수년이 걸렸는데 말라리아가 클로로퀸을 세포막을 통과해서 펌프질 해낼 있는 능력을 검증할 시스템을 개발해야했기 때문이다. 인위적으로 단백질에 변이를 일으킬 있는 실험적 기술과 그동안은 관찰할 없었던 중간 산물의 활성을 측정할 있었기에 가능했다. 그들의 결론 하나는 두가지 변이가 클로로퀸을 배출해내는데 있어서 필요한 최소한의 변이라는 것이다.

    흥미롭게도 내가 Edge of Evolution 다루었던 두가지 돌연변이중 하나는 단백질 아미노산 서열중 76번에 위치하는 것이었는데 Summers et al에서 필요한 것임이 증명되었다. 하지만 다른 하나 220 위치에 존재하는 돌연변이는 필요치 않은 것이었다. 비록 변이가 도와줄 있기는 하지만 Summers et al. 두번째로 필요한 돌연변이는 75 위치이거나 326 위치이면 된다는 것을 발견해내었다. 그들은 또한 변이가 클로로퀸을 펌프질해서 세포막 밖으로 배출해 있다는 것을 발견했지만 효율은 추가적인 돌연변이가 있는 경우보다 훨씬 낮았다. 게다가 두개의 돌연변이가 실험실에서 클로로퀸과 함께 배양할 경우 말라리아 기생충이 살아남도록 주는것은 아니었다. 야생에서 말라리아가 어떨지는 여전히 확실치 않다.

    다양한 돌연변이가 필요하다는 사실은 클로로퀸 저항성이 생기는 것이 확률적으로 매우 작은 사건인지를 설명해준다. 이는 옥스포드 대학의 말라리아 학자 Nicholas White 수년전에 추론했던 10-20 확률에 해당하는 것이다2. 요점은 하나의 개체가 어떤 조건에서 선택받을만한 기능을 하기전 여러개의 변이를 동시에 얻어야한다는 것이 이제는 실험적으로 증명된 사실이라는 것이다.

    첫번째 글에서 썼듯이 최근 연구 결과는 내가 2007 Edge of Evolution에서 했던 추론을 확인하였다. PNAS Summers et al. 쓰기를클로로퀸 수송 활성에 필요한 최소한의 필요한 조건은 두개의 돌연변이 결론지었다.

    Yogi Berra에게는 미안하지만 몇몇 주제에 관해서는 미래에 관한 예측이 그닥 어렵지가 않다. 선택받기 위해 필요한 생물학적 기능을 얻기 위해 다양한 돌연변이가 필요하다는 것도 그렇다. 1970년대로 돌아가보면, 단백질 시퀀스에 대해 생각하는게 매우 첨단이었던 시절인데 작고한 이론 진화 생물학자인 John Maynard Smith 단백질 시퀀스가 어떻게 진화할 있을지 고심했다3. 그는 이러한 문제를 일종의 게임으로 표현했다.

    단백질 진화 모델은 단어 게임과 같은 비유로 이해될 있다. 게임의 목적은 단어를 철자를 하나씩 바꿔가면서 다른 단어로 만드는 것으로서 중간 단어들이 같은 언어로서 의미가 있어야한다는 조건에서 이루어진다. 따라서 ‘Word’라는 단어가 ‘gene’이라는 단어로 바뀌기 위한 최소한의 조건은 다음과 같다.

    WORD à WORE à GORE à  GONE à GENE

     

    철자를 하나씩 한번에 바꾸고 중간의 모든 단어들은 의미가 있어야한다.

    물론 돌연변이는 나열된 단어 말고도 매우 다양한 조건으로 이루어질 수도 있다. 그럼에도 불구하고 이들이 클로로퀸 저항성에 관련된 종류들인 것이다. 게다가 Smith 요지는 모든 돌연변이가 단계씩 이루어져야한다는 것이다. 예를 들면 선택 효과는 부위에 하나씩 일어날 것을 요구하기때문에 여러개가 조합으로 한번에 일어나는 것은 매우 드물게 일어나게 것이다.

    물론 모든 단어들이 이러한 방법으로 생겨날 수는 없다. 아마도 단백질의 경우도 그럴 것이다. 언젠가 이론가 Allen Orr 한번에 하나의 변이에 관한 진화의 일반적 제약에 대해 언급한 있다4.

    주어진 매우 낮은 돌연변이율을 고려할때 두개의 돌연변이를 가진 개체가 생기는 경우는 매우 드물 것이다. 결국 두개의 돌연변이가 필요하지만 개개의 돌연변이를 가진 것이 개체 생존에 방해가 되는 것이라면 (deleterious), 적응은 일반적으로 일어나지 않을 것이다.

    그렇다. 적응은 일반적으로 일어나지 않을 것이지만 매우 특별한 경우는 그럴 수도 있다. 예를들면, 한번에 변이 한개씩의 장벽을 넘을 있는 한가지 방법은 HIV처럼 돌연변이율을 증가시키는 방법이다. 다른 방법은 확률을 늘리기위해 개체수를 어마하게 늘리면 가능하다 - 천문학적 수치로. 동물에게서 이런 것은 가능하지 않다. 하지만 말라리아 기생충같이 매우 작은 단세포 생물들에게는 가능할 법한 이야기이다. 옥스포드 대학 말라리아학자 Nicholas White 이틀이면 병에 걸린 사람들은 5x1016~5X1017 말라리아 기생충을 갖게 이라 말한바 있다.2

    말라리아 기생충에서 클로로퀸 저항성은 지난 50년간 10배는 작게 발생했다. 이는 기생충당 저항성을 획득할 확률은 10-20 확률임을 제시한다.

    산수를 제대로 했다면 어마어마한 수의 말라리아가 매년 엄청나게 생겼어야했을 것이다.

    그렇다면 무엇이 클로로퀸 저항성을 만들어내는데 방해가 되는 것일까? 10년전 Hayton Su 제시하기를알려진 PfCRT 돌연변이를 살펴보면 클로로퀸 저항성에 필요한 여러가지 변이가 동시에 필요하기때문일 것이다 추론했다5. 결국 알려진 돌연변이 시퀀스를 토대로 이러한 적응은 어마한 개체수에도 불구하고 일어나지 않는 것이다. 미래 예측이 별로 어려운 일은 아니다. 사실상 Hayton Su 여러 돌연변이가 클로로퀸에 적응하기 위해 필요할 것이라고 예측한바 있다. Yogi Berra 만족했을 것이다.

    하지만 몇몇이들은 이러한 결론이 매우 불편했다. 특별히 Edge of Evolution 리뷰했던 다윈주의자들에게는 더더욱 그러했다. 그들은 이게 불편했을 뿐만 아니라 이를 부인했고 무시하고 믿지도 않았다. Sean Carroll Science지에서 이렇게 얘기했다. “여러 변이들은 각각의 변이들이 기능에 영향을 미치는 방식으로 점진적으로 축적될 있다 왜냐하면 선택은 각각의 변이에 개별적으로 작용하고 순서대로 변이가 만들어질 있기 때문이다6

    하지만, 이건 이론에 지나지 않는다. 만약 필요한 개개의 변이가 기능에 영향을 주지 않는다면 어떻게 것인가 (중립적인 변이이기때문에)? 아니면 그러한 변이가 악화시킨다면 어떻게 것인가? 순차적인 변이들에 관한 이론을 두개의 돌연변이중 한개밖에 없어서 그동안 죽어간 말라리아 기생충에 적용해보라. 아니면 다른 말라리아 약제와는 달리 약제 저항성이 생기지 않아서 수십년동안 말라리아에 걸렸다가 치료받은 환자들에게 적용해보라. 다음으로 Nature 저널에 이렇게 떠들었던 Kenneth Miller 보자.

    “Behe 소위 ARMD(accelerated resistance to multiple drugs) 불리우는 여러가지 변이가 한꺼번에 일어나는게 아니라 순차적으로 일어날지 모른다는 것을 보여주는 클로로퀸 저항성에 대한 근거들을 무시하고 있다7

    하지만 누가 증거를 무시하는 사람인가? 이는 Miller이다. 우리는 이제 다윈주의의 열렬한 옹호자인 NCSE Nichlars Matzke Trends in Ecology and Evolution 내용을 봐야한다8. (Carroll Miller 여기 가입되어 있다)

    Matzke 내가 책에서 제시한 돌연변이가 항상 같이 일어나지 않는다는 점에서는 옳았다. 하지만 두가지 돌연변이가 필요하지 않다는 것을 의미하지 않는다. 단지 어떤 돌연변이여야하는지가 정확히 확인이 되지 않았을 뿐이었다. 이제 Matzke 생각했던것보다 작은 확률로 일어나는 클로로퀸 저항상에 대한 이유를 보게되었다.

    리차드 도킨스가 뉴욕 타임스에 수학에 너무 목숨걸지 말라했던 적이 있다.

    만약 맞다면, Behe 계산은 수세대에 걸친 수리 유전학자들의 한방에 보내는 것이다. 그들은 진화 과정은 단지 돌연변이에 제한되지 않는다는 것을 계속 보여준바 있다9

    하지만 클로로퀸 저항성이 생기는 과정은 분명히 뭔가가  과정을 제한하고 있음이 분명하다. 그렇다면 그것은 무엇인가? Maynard Smith 당연하게 생각했고, Allen Orr 계산한 있고 Hayton Su 데이터로부터 쉽게 추론할 있던것처럼, 두개의 변이가 필요하다면 그러한 변이를 얻는 과정은 매우 제한된다는 것이다. 그들이 맞았다. 도킨스가 틀린것이다.

    말라리아에서 클로로퀸 저항성을 위해 여러 변이가 필요하다는 것은 그닥 예측하기 어렵던 것이 아니었다. 당신은 다윈주의자들이 The Edge of Evolution 리뷰하면서 이런 것을 생각하지 못했다고 생각하는가??

    3 피트 상공 비행기에서 아래를 내려다보면 지형도는 매우 평평해 보인다. 스스로 생각해도 개척자의 심정으로 땅을 헤치고 강과 물을 건너 탐험하는것은 쉽게 생각될 것이다. 많은 사람들이 진화 과정을 마치 이와 같이 생각했다.

    과학이 생명에 관한 분자수준의 상세한 내용을 알려줌에 따라, 많은 제대로된 진화론에 관한 내용들은 3만피트 상공에서부터 바닥으로 내려와야 했다. 엄청난 장벽들이 비인도된 진화가 마주해야했다. 매우 최근에 와서는 현대 생물학의 놀라운 기술적 발전은 다윈주의 진화 메커니즘에 3개의 장벽을 보여주게 되었다.

    첫번째 주요 걸림돌은 무작위적 변이 자체에 관한 것이다. 유전체는 매우 많은 정교한 분자 시스템에 관한 것이기때문에 무작위적 변이들은 대부분 이미 기능하는 시스템을 망가뜨리거나 손상을 입히는 경우가 대부분이다. 그럼에도 불구하고 매우 복잡한 세포의 서브 시스템을 망가뜨리는 것이 때론 적응적 현상을 일으키기도 하기에 그러한 degradataion역시 퍼질 수도 있다. 이는 Richard Lenski 그의 매우 장기간 진화 프로젝트를 통해 분명하게 보여준  부분이기도 하다10. 다른 degradative 적응에 관한 내용들도 이런 부분을 보여준다. (예를 들면 당뇨나 심장 질환에 관한 유전적 저항성이 기능 상실에 의한 것이라든지, 등등)

    두번째 걸림돌은 자연선택에 관한 것이다. 다윈이 예견했듯이 자연선택은 더욱 기능하는 형질을 선택하는 방식으로 작용한다. 문제는 선택이 더욱 진행될 수록 기능은 더욱 특화되기때문에 훗날 돌연변이를 통해 다른 복잡한 용도로 사용하기엔 더욱 어려워진다는 점이다. 이러한 문제는 Joe Thornton 그룹에 의해서 보여진 있다11. 그들의 연구에서 매우 사소한 변이만해도 이미 존재하는 시스템에 매우 강력하고 예견치 못한 진화에 있어서 장벽을 제공한다는 것이다.

    세번째 장벽은 환원불가능한 복잡성이다. 혹은 선택받을 만큼 되기 위해서는 여러 단계가 필요한 경우이다. 이미 The Edge of Evolution에서 기술했고 Summers et al. 실험적으로 보여준바 있듯이, 일부 선택받을만큼의 효과는 한개 이상의 돌연변이를 필요로 한다. 그러한 상태에 도달하기 위한 확률은 선택되지 않는 단계가 하나씩 추가될때마다 기하급수적으로 떨어지게 된다. 물론 높은 돌연변이율을 가진 개체나 매우 개체수를 가진 예외적인 경우는 한두개 정도의 단계를 건너뛰는데 도움이 될지도 모르지만 일반적으로 그런 환경은 제공되지 않는다.

    이런 종류의 걸림돌은 분자 수준에서 매우 산재해있다. 왜냐하면 새로운 단백질 상호작용은 보통 여러 종류의 돌연변이를 요구하기 때문이고 대부분은 선택되지 못할 것이다. (Edge of Evolution에서 논의한바 있고 나의 블로그를 통해 비판에 대해 답변한 있다.

    제시된 세가지 걸림돌들은 사실 서로 독립적이라는 것을 이해하는 것이 중요하다. 자연선택에 의해서 어떤 시스템을 멈추고 현재의 기능을 갖게하는 것은 적응적이지만 퇴행적인(adaptive-yet-degradative) 무작위적 돌연변이에 의한 손실과는 다른 문제이다. 적응적 변이에 이르기 위한 다수의, 그리고 선택되지 않은 많은 단계들을 필요하다는 것과도 개념적으로 다른 문제이다. 세가지 요소들의 독립성이 가져다주는 결과는 이러한 효과가 배가된다는 것이다(work synergistically). 비인도적인 진화의 변이들은 압도적인 수많은 제한을 받는다는 것이다.

    UC 버클리 법학 교수 필립존슨은 다윈주의 진화에 대해 이러한 비유를 사용했었다. 나는 당시 흥미있긴 하지만 설득력이 있다고 생각하진 않았었다. 그는 지적하기를 풍선이 하늘로 올라가도록 하는 물리적 메커니즘이 오히려 풍선이 한없이 계속 올라가는 것을 막는다는 점을 지적했다. 하늘로 올라가도록 하는 메커니즘이 풍선이 높이 올라가는 것을 막게 된다는 것이고 지구의 대기 이상을 벗어나지 못한다.

    비슷하게도 다윈주의 메커니즘은 진화적 변화를 허용하기도 하고 이를 제한한다. 최근의 발견들에 비추어볼 존슨의 비유는 적절하다고 마음을 바꾸어 먹었다. 우리는 매우 분명하게 다윈주의 메커니즘이 스스로를 제한한다는 매우 상세하고도 분자 수준에서 보게 된다. 다윈주의 메커니즘은 진화 풍선을 하늘로 띄우주지만 이상 계속 올라가도록 하지는 않는다. 아무리 뜨거운 바람을 계속 넣어준다해도 말이다.

     

    1          Summers, R. L. et al. Diverse mutational pathways converge on saturable chloroquine transport via the malaria parasite's chloroquine resistance transporter. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 111, E1759-1767, doi:10.1073/pnas.1322965111 (2014).

    2          White, N. J. Antimalarial drug resistance. The Journal of clinical investigation 113, 1084-1092, doi:10.1172/JCI21682 (2004).

    3          Smith, J. M. Natural selection and the concept of a protein space. Nature 225, 563-564 (1970).

    4          Orr, H. A. A minimum on the mean number of steps taken in adaptive walks. Journal of theoretical biology 220, 241-247 (2003).

    5          Hayton, K. & Su, X. Z. Genetic and biochemical aspects of drug resistance in malaria parasites. Current drug targets. Infectious disorders 4, 1-10 (2004).

    6          Carroll, S. B. God as Genetic Engineer. Science 316, 1427-1428, doi:10.1126/science.1145104 (2007).

    7          Miller, K. R. Falling over the edge. Nature 447, 1055-1056 (2007).

    8          Matzke, N. J. The edge of creationism. Trends in Ecology & Evolution 22, 566-567, doi:http://dx.doi.org/10.1016/j.tree.2007.09.004 (2007).

    9          Dawkins, R. Inferior Design. New York Times (2007).

    10       Pennisi, E. The man who bottled evolution. Science 342, 790-793, doi:10.1126/science.342.6160.790 (2013).

    11       Bridgham, J. T., Ortlund, E. A. & Thornton, J. W. An epistatic ratchet constrains the direction of glucocorticoid receptor evolution. Nature 461, 515-519, doi:10.1038/nature08249 (2009).

     

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